近日，一篇發表于Nature metabolism期刊的文章，為這顆仙草找到了新的“就業方向”——抗動脈粥樣硬化。不過，更準確來說，是靈芝雜萜衍生物（GMD）。
中國科學院微生物研究所的劉雙江、劉宏偉和他們的同事們發現， GMD通過調節腸道菌群及其代謝活性，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。其中，糞副擬桿菌是介導GMD相關獲益的關鍵腸菌，能夠促進腸道支鏈氨基酸的分解代謝、抑制mTORC1信號通路的過度激活。如果直接給小鼠口服糞副擬桿菌，也可獲得抗動脈粥樣硬化效果[2]。
動脈粥樣硬化的發病機制與慢性炎癥、細胞外基質改變、血脂異常有關，肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、腸道菌群失調、睡眠障礙、缺乏運動、環境壓力和家族史都屬于動脈粥樣硬化發生和發展的危險因素。因此，當前動脈粥樣硬化的臨床治療策略，主要為服用降脂或降糖藥物、保持健康生活方式以及使用抗炎藥物[2]。
隨著對人體內微生物組的不斷深入挖掘，科學家們發現腸道菌群與動脈粥樣硬化以及CVD之間具有的潛在相互作用，瞄準腸道菌群以攻克動脈粥樣硬化便成為新的計策。
而此次的主角——GMD，本質是一種強大的α-葡萄糖苷酶抑制劑，已被證明可以延緩腸道中碳水化合物的分解，從而調節腸道菌群結構。劉雙江、劉宏偉等人在之前的研究中表明，GMD能夠通過調節肥胖小鼠的腸道菌群，來有效改善其胰島素抵抗、肥胖、高血糖、高血脂等代謝綜合癥[3,4]。
于是，劉雙江、劉宏偉等人猜想，在應對動脈粥樣硬化這方面，GMD是否也可以借著腸道微生物群的力，來發揮點兒出人意料的作用。
他們首先在高脂飲食（HFD）喂養的動脈粥樣硬化小鼠（Apoe?/?）中，觀察并比較GMD和降脂藥阿伐他汀的治療效果。
結果顯示，治療結束時，與未經任何治療的對照組相比，每天口服GMD（10mg/kg）的小鼠血脂得到改善，而且血液中的動脈粥樣硬化發生和進展相關因子，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及其產物丙二醛（MDA）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、脂多糖（LPS）的水平均顯著下降（分別降低34%、32%、27%、39%），血液中TNF-α和IL-1β水平也顯著降低。相比之下，阿伐他?。?0mg/kg）對ox-LDL、MDA、hs-CRP、LPS、TNF-α和IL-1β的影響則較小。
另外，GMD可以使小鼠主動脈處的病變總面積減少41％，斑塊內壞死核負荷減少、膠原蛋白含量增加，并且緩解高脂飲食下的動脈粥樣硬化小鼠體重增加以及肝臟脂肪變性。
這些說明，GMD口服治療具有抗動脈粥樣硬化的潛力。
經對比發現，GMD的抗動脈粥樣硬化效果還不錯（GMDL：低濃度GMD，5mg/kg；GMDH：高濃度GMD：10 mg/kg）
隨后，研究者們對這些小鼠的腸道菌群進行一系列分析，試圖挖掘GMD抗動脈粥樣硬化的機制。結果顯示，與對照組小鼠相比，口服GMD的小鼠腸道內糞副擬桿菌屬（P. merdae）豐度竟提高420倍，并且檢測到血液中支鏈氨基酸（BCAAs）水平顯著降低。
對照組與GMD組差異較大的幾種腸道菌群
而通過對兩項分別來自中國和歐洲的CVD患者隊列研究[5,6]結果進行分析，研究者們發現，CVD患者的糞副擬桿菌豐度遠低于健康對照組，且血液BCAAs水平顯著更高。如此來看，糞副擬桿菌或許是GMD抗動脈粥樣硬化的機制中至關重要的一環。
為了搞清楚這背后到底有哪些門道，研究者們干脆直接給小鼠口服糞副擬桿菌，看看這種位于腸道里的細菌究竟會對血管里邊發生的事兒有什么影響。
結果顯示，高脂飲食的動脈粥樣硬化小鼠在口服糞副擬桿菌治療4周之后，與未經治療的對照組小鼠相比，可以檢測到其糞便內糞副擬桿菌豐度顯著提升（0.18% vs 0.026%）。
從治療效果上看，與GMD治療效果相似，直接口服糞副擬桿菌的小鼠體重降低27%，血液中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總甘油三酯（T-TG）水平分別降低22%、19%、46%。
小鼠吃了糞副擬桿菌，血脂和體重都降了（KPM：失活的糞副擬桿菌；PM：糞副擬桿菌）
另外，口服糞副擬桿菌的小鼠主動脈根部病變面積減少24％，斑塊區域的脂肪沉積減少63％，壞死核心面積減少59％，斑塊膠原蛋白水平提高54％，那些血液中的動脈粥樣硬化發生和進展相關因子水平也顯著降低。
小鼠吃了糞副擬桿菌，病變改善
研究者們還用抗生素將小鼠的腸菌先“歸零”，然后再投喂糞副擬桿菌，以排除其它菌群的影響。結果再次證實，這種菌群確實能夠緩解動脈粥樣硬化小鼠的癥狀。
從機制上看，GMD和糞副擬桿菌的抗動脈粥樣硬化效果與前面提到的BCAAs有關。
已有研究表明，血液中BCAAs水平升高與胰島素抵抗呈正相關，通過限制飲食來減少攝入可改善肥胖和胰島素敏感性。另外，BCAAs可激活mTORC1途徑，加劇內皮細胞的炎癥和氧化應激反應[2]。
在這里，研究者們發現，糞副擬桿菌可促進小鼠腸道內BCAAs的分解代謝，從而降低血液中BCAAs水平，改善動脈粥樣硬化小鼠的高血糖和胰島素抵抗癥狀，并抑制斑塊巨噬細胞中mTORC1信號通路的過度激活，發揮抗動脈粥樣硬化作用。
糞副擬桿菌能夠調節BCAAs水平、抑制mTORC1信號通路激活，從而保護心血管。而GMD能夠顯著提高糞副擬桿菌的豐度[7]
總體來說，劉雙江、劉宏偉和他們的同事們發現，GMD這種靈芝雜萜衍生物或可用于臨床上預防動脈粥樣硬化進展以及相關并發癥，并找到了在這場心血管保衛戰中起到關鍵作用的腸菌，糞副擬桿菌。
這項研究再次提醒我們，腸道菌群與心血管健康之間存在緊密關聯。揪出特定菌群及其相關代謝物，或許是治療動脈粥樣硬化及其相關心血管并發癥的有效策略。
參考文獻：
[1]Chan SW, Tomlinson B, Chan P, Lam CWK. The beneficial effects of Ganoderma lucidum on cardiovascular and metabolic disease risk. Pharm Biol. 2021 Dec;59(1):1161-1171. doi: 10.1080/13880209.2021.1969413.
[2]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00649-y
[3]Wang, K. et al. Structural modification of natural product ganomycin I leading to discovery of a α-glucosidase and HMG-CoA reductase dual inhibitor improving obesity and metabolic dysfunction in vivo. J. Med. Chem. 61, 3609–3625 (2018).
[4]Qiao, S. S. et al. Activation of a specific gut Bacteroides–folate–liver axis benefits for the lleviation of nonalcoholic hepatic steatosis. Cell Rep. 32, 108005 (2020).
[5]Jie, Z. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 8, 845 (2017).
[6]Fromentin, S. et al. Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum. Nat. Med. 28, 303–314 (2022).
[7]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00648-z
